2026年8月4日，云南大学生命科学学院梁斌团队在国际著名期刊《Journal of Clinical Investigation》（JCR分区：Q1，IF=14.3）在线发表题为“S100A11 regulates hepatic cholesterol metabolism and promotes steatohepatitis via non-canonical SREBP2 signaling”的研究论文。该研究揭示，S100A11是一种新型胆固醇感应器，不仅能与胆固醇结合并被激活表达，还可通过非经典机制促进肝脏胆固醇合成，继而导致代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH）。这一发现为胆固醇所诱导的MASH发病机制提供了重要的理论支撑。

膳食胆固醇与肝脏内从头合成的胆固醇通过相互协调来维持胆固醇的稳态。肝脏已经进化出多种机制，以响应胆固醇水平来平衡体内胆固醇含量。当细胞内固醇含量不足时，作为肝脏胆固醇合成主调控因子的固醇调节元件结合转录因子 2（SREBP2）会被激活，通过负反馈机制激活参与胆固醇合成的基因。而当细胞内胆固醇含量过多时，SREBP2的激活被抑制，其他因子（如LXR和NRF1）会激活一系列与胆固醇外排、转运和排泄相关的基因的表达，从而降低肝脏胆固醇含量维持其稳态。然而，在MASH疾病状态下，高水平的膳食胆固醇仍会导致肝脏内胆固醇过度积聚，进一步加剧MASH，其具体机制尚不明确。

本研究首先整合分析了多种MASH动物模型的综合数据集，以筛选对高胆固醇饮食有应答的基因或蛋白。结果发现，钙结合蛋白S100家族成员S100A11被鉴定为一种胆固醇感受器。数据库分析及体内、体外实验均证实，其表达受到胆固醇水平的正向调控。同时，S100A11还能与胆固醇直接结合。随后，研究人员通过构建肝脏特异性S100A11过表达和敲除的小鼠，并采用高脂高胆固醇饮食来建立MASH模型。结果显示，S100A11过表达可明显促进肝脏胆固醇合成，加剧MASH；反之，敲除S100A11则能减少肝脏胆固醇合成，改善MASH表型。在机制上，S100A11可通过一条非经典的INSIG/SCAP通路促使胆固醇合成关键转录因子SREBP2入核，且该过程具有拮抗胆固醇负反馈调控的特征。具体来说，S100A11经由S100A11-ANXA1-KPNB轴促使SREBP2入核，从而参与肝内胆固醇的蓄积并加剧MASH。综上，本研究提示S100A11具备作为MASH生物标志物的潜力，更凸显了其作为胆固醇驱动型MASH防治靶点的重要价值，为深入阐明发病机制和推进药物研发提供了全新视角与关键理论依据。

云南大学生命科学学院博士研究生詹铭锋、吴慧银和云南中医药大学博士后徐秀梅为本文共同第一作者，云南大学梁斌研究员、张静静副研究员、云南中医药大学邹晓菊教授和大连医科大学吴英杰教授为本文共同通讯作者。研究工作得到科技部国家科技重大专项、国家自然科学基金项目和云南省基础研究计划等项目的资助与支持。

原文链接：https://www.jci.org/articles/view/201406